Piše: Mirta Peček

*Preuzeto s dopuštenjem iz časopisa Medicinar (Vol 63, broj 2, ljeto 2022.)

UVOD

Sindrom policističnih jajnika (engl. Polycystic ovary syndrome, PCOS) jedan je najčešćih endokrinih poremećaja od kojeg obolijevaju žene. Procjenjuje se kako 15-22% žena reproduktivne dobi boluje od PCOS-a. Iako opisi žena oboljelih od PCOS-a datiraju još iz 18. stoljeća (mlade, punašnije, neplodne žene, uvećanih, bjelkastih i sjajnih jajnika), a sam PCOS proglašen je sindromom 1935. godine, pravodobno postavljanje dijagnoze i pravilno liječenje i dalje predstavljaju svojevrstan izazov.

Što se događa u jajnicima u PCOS-u?

Patogeneza PCOS-a je složena i multifaktorijalna te obuhvaća genetske, epigenetske i  čimbenike okoliša. U središtu je poremećaj sinteze i metabolizma androgena u jajnicima, no značajan utjecaj imaju i hiperinzulinemija, abnormalna sekrecija gonadotropina i poremećaj sinteze hormona iz masnog tkiva. Teka stanice jajnika tijekom normalnog menstruacijskog ciklusa potpomažu rast folikula, međutim u PCOS-u teka stanice postaju preosjetljive na stimulirajuće djelovanje inzulina, što uzrokuje njihovu proliferaciju i nastanak hipertekoze jajnika (što se očituje pretjeranom proizvodnjom muških spolnih hormona) koja dovodi do povećanog rasta velikog broja malih folikula te njihova zastoja u rastu i razvoju. Inzulinska rezistencija, kao i stimulacija gonadotropinima, pridonose androgenom potencijalu u teka stanicama, što dovodi do pogoršanja PCOS-a. Anti-Müllerov hormon (AMH), polipeptid koji luče granuloza stanice preantralnih i malih antralnih folikula, inhibira odabir i sazrijevanje dominantnih primordijalnih folikula te djelovanje FSH. Rast i razvoj folikula su zaustavljeni te izostaje selekcija dominantnog folikula, ovulacija i stvaranje progesterona. AMH je također pokazatelj ovarijske rezerve te je u žena s PCOS-om njegova vrijednost povišena. Oligoovulacija i anovulacija često se javljaju kod žena s PCOS-om i češće se očituju oligomenorejom nego amenorejom.

Niske vrijednosti progesterona i povišene razine androgena dovode do povišenja pulsatilnosti gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH, engl. gonadotropin-releasing hormone) što povisuje razinu luteinizirajućeg hormona (LH). Povišena razina LH dodatno stimulira proizvodnju androgena. Kod žena s PCOS-om utvrđena je povišena serinska fosforilacija koja zaustavlja signalni put inzulina te uzrokuje povišenje bazalne aktivnosti inzulina i smanjenje odgovora stanice na inzulin. Hiperinzulinemija na razini jajnika doprinosi hiperandrogenizmu i anovulaciji. Na nivou hipotalamusa i hipofize hiperinzulinemija potiče bazalnu i GnRH stimuliranu ekspresiju i sekreciju LH i FSH što dodatno doprinosi anovulaciji. Hiperinzulinemija također smanjuje regulaciju IGF-vezujućeg proteina-1, što rezultira povišenim slobodnim IGF-1 u cirkulaciji. IGF-1 se u teka stanicama jajnika veže za androgeni receptor, što dodatno doprinosi hiperandrogenemiji i anovulaciji. U patogenezi sudjeluju i hormoni masnog tkiva – adipokini. Visoke razine leptina i rezistina te niske razine adiponektina imaju utjecaj na promjenu aktivnosti inzulina i IGF-a, na steroidogenezu u jajniku, otežano sazrijevanje jajne stanice, oplodnju, implantaciju i pravilan razvoj fetusa.

Predstavlja li prekomjerno dlakava žena s pretilošću klasični fenotip žene s PCOS-om?

Hiperandrogenizam je karakteriziran pojavom hirzuitizma (povećani rast dlaka prema muškom načinu distribucije: brkovi, brada, donji dio trbuha, unutarnja strana bedara), alopecije muškog tipa (uglavnom kod starijih žena), masne kože i akni (većinom kod mlađih žena). PCOS je glavni uzrok hirzuitizma.

Ako PCOS promatramo s metaboličkog stajališta, pojava inzulinske rezistencije dovodi do hiperinzulinemije koja može dovesti do razvoja šećerne bolesti. Visoke razine inzulina odgovorne su i za povećano nakupljanje masnog tkiva u području abdomena i razvoj pretilosti abdominalnog tipa. Dislipidemija se očituje povećanim vrijednostima triglicerida i niskim vrijednostima HDL kolesterola. Često se javlja povećana želja za slatkim, učestalo mokrenje, umor, usporeno cijeljenje rane, zamagljenje vida, promjene raspoloženja, anksioznost, depresija, a što je sve povezano sa šećernom bolesti. Mnoge žene s PCOS-om imaju BMI veći od 30, što uz hipertenziju i dislipidemiju pridonosi povećanom riziku od ranijeg obolijevanja od kardiovaskularnih bolesti. U konačnici dolazi do pojave metaboličkog sindroma, koji se može smatrati i uzrokom i posljedicom PCOS-a. Međutim, važno je istaknuti da se PCOS javlja i u žena normalne tjelesne mase.

Povećana količina abdominalnog masnog tkiva, hiperinzulinemija koja dovodi do povećanog skladištenja i stvaranja novih masti u jetri, te nastanak kronične upale doveli su do prepoznavanja koncepta hepatoovarijske osi. Navedene metaboličke promjene dovode do poremećaja u radu hepatoovarijske osi koji rezultira češćom pojavom nealkoholne masne jetre (engl. nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) u žena s PCOS-om.

Još jedan od simptoma koji se navodi je i apneja u snu koja također nastaje zbog promijenjene razine spolnih hormona. Povišena razina estradiola povećava rizik za nastanak hiperplazije endometrija koja može progredirati u karcinom. Također, vidljive su i određene promjene na koži, dolazi do nastanka crne akantoze (lat. acanthosis nigricans), karakterizirane stvaranjem smeđih ili crnih mrlja na koži vrata, pazuha, bedara i grudi, a što je također povezano s razvojem inzulinske rezistencije.

Simptomi koji se javljaju u PCOS-u, ali i u ostalim povezanim stanjima, raznoliki su i često dovode do nepravovremenog prepoznavanja PCOS-a.

Žene s PCOS-om imaju povećani rizik za nastanak pobačaja, razvoj gestacijskog dijabetesa, hipertenzije i preeklampsije u trudnoći.

 

Kako postaviti dijagnozu PCOS-a?

Danas se za postavljanje dijagnoze PCOS-a primjenjuju Rotterdamski kriteriji. Kao i uvijek, počinjemo anamnezom u kojoj je važno ispitati prisutnost šećerne bolesti, debljine i hiperandrogenizma u obitelji; podatke o porođajnoj masi, brzom porastu tjelesne mase u dojenačkom dobu, brzom rastu u osobnoj anamnezi, kao i o pojavi prijevremene pubarhe i menarhe, adolescentske pretilosti, trajanju menstruacijskog ciklusa, neplodnosti, pojavi spontanih pobačaja i promjeni tjelesne mase.

Fizikalni pregled započinjemo mjerenjem krvnog tlaka, procjenom indeksa tjelesne mase (BMI= masa/visina² (kg/m²); 25–30 prekomjerna tjelesna masa, >30 pretilost), određivanjem opsega struka, odnosa opsega struka i bokova (normalno <0,85) te ocjenom hiperandrogenizma. Procjena hirzuitizma radi se prema modificiranoj Ferriman-Gallweyevoj ljestvici u kojoj se bodovima od 1 do 4 ocjenjuje težina hirzuitizma na devet mjesta na tijelu. Ako je zbroj bodova veći od 8, možemo reći da se radi o hirzuitizmu. Težina akni ocjenjuje se prema Allen-Smithu ili Cunliffu, a androgene alopecije prema Ludwigovoj ljestvici.

Transvaginalnim ultrazvukom dijagnoza PCOS-a može se postaviti kada je prisutno 12 ili više folikula u svakom jajniku i kada je volumen jajnika veći od 10 ml. Ultrazvučni nalaz nije dovoljno pouzdan u prvim ginekološkim godinama i adolescenciji.

Dijagnoza PCOS-a prema nalazima laboratorijske obrade može se postaviti ako je dokazana hiperandrogenemija ili ako su isključeni ostali razlozi hiperandrogenizma. Hiperandrogenemiju lako možemo potvrditi ili isključiti mjerenjem ukupnog i slobodnog testosterona. Isključenje ostalih razloga hiperandrogenizma uključuje mjerenje TSH kako bi se isključio poremećaj štitnjače, mjerenje prolaktina pri sumnji na prolaktinom, 17-hidroksiprogesterona za isključenje kongenitalne adrenalne hiperplazije te FSH i LH pri obradi uzroka amenoreje. Zbog već navedenih metaboličkih utjecaja koje PCOS može imati, potrebno je učiniti OGTT, HbA1C, lipidogram i odrediti razine inzulina.

Kombinirana hormonska kontracepcija, klomifen citrat, drilling ili nešto drugo?

Liječenje PCOS-a ovisi o izraženim simptomima i kliničkim znakovima, ali i o reprodukcijskim željama žene. Liječenje je usmjereno na smanjenje metaboličkih poremećaja i kardiovaskularnih rizičnih faktora, liječenje anovulacije i smanjenje kliničkih znakova hirzuitizma. Prvi korak u uspješnom liječenju PCOS-a u pretilih žena je smanjenje tjelesne mase i povećanje tjelesne aktivnosti. Istraživanje provedeno 2019. godine, u kojem su ispitanice smanjile tjelesnu masu za 2.1%, pokazalo je da su time smanjile nepravilnosti menstruacijskog ciklusa, ali bez utjecaja na pojavu ovulacije. Također, došlo je do smanjenja simptoma anksioznosti i depresije. Može se zaključiti kako promjene životnog stila imaju pozitivan učinak na metaboličke značajke PCOS-a i hiperandrogenizam, a mali učinak na plodnost.

Niskodozirana oralna hormonska kontracepcija (OHK) s antiandrogenom gestagenom komponentom prva je linija liječenja PCOS-a. Kombinirana OHK učinkovita je u liječenju nepravilnih ciklusa i ima bolji učinak na smanjenje hirzuitizma i akni u usporedbi s preparatima koji sadrže samo progestin. U liječenju hirzuitizma prvu liniju liječenja čine OHK i antiandrogeni. Liječenje samo antiandrogenima može se razmotriti kao terapijska opcija u liječenju hirzuitizma i akni onda kada je OHK kontraindicirana ili slabo podnošljiva.

Sama terapija metforminom ima slab učinak na regulaciju menstruacijskog ciklusa i hiperandrogenizam. Sve se češće koristi kombinacija metformina i kombinirane hormonske kontracepcije, posebice u žena s prekomjernom tjelesnom masom i pretilošću, kao i kod adolescentica. Metformin, posebno u kombinaciji s promjenom životnog stila, ima pozitivan učinak na razine glukoze i smanjenje pretilosti.

Klomifen citrat, selektivni modulator estrogenskih receptora (SERM), koristi se za indukciju ovulacije. Njegovo glavno djelovanje je u hipotalamusu gdje blokira negativnu povratnu spregu endogenog estradiola, čime utječe na povećanu učestalost pulsatilnog lučenja GnRH, a time i FSH i LH. Letrozol, inhibitor aromataze, također se koristi za indukciju ovulacije, a njegovo se djelovanje ostvaruje na razini hipofize u kojoj blokira negativnu povratnu spregu estrogena. Letrozol se pokazao učinkovitim u žena koje su rezistentne na djelovanje klomifen citrata i ima pozitivan učinak i na ovulaciju i na stopu rođenja žive djece. U indukciji ovulacije u žena u kojih su prethodni pokušaji bili neuspješni mogu se primijeniti i gonadotropini.

Ako su iscrpljene sve metode medikamentoznog liječenja, može se pokušati kirurškim načinom, odnosno drillingom jajnika. Drilling jajnika laparoskopska je metoda u kojoj se destruira debela stroma jajnika što dovodi do smanjenja razine androgena. Ako sve navedene metode ne daju uspjeha, može se pokušati nekom od metoda medicinski potpomognute oplodnje.

 

Duga povijest, neizvjesna budućnost

Iako je PCOS česta bolest i postoje jasno određeni kriteriji za postavljanje dijagnoze, često ostaje neprepoznata. Upravo neprepoznavanje simptoma i nepravovremeno postavljanje dijagnoze PCOS-a može dovesti do razvoja brojnih komplikacija. Potrebno je posvećivati više pažnje promjenama životnog stila i prevenciji. Također, od iznimne je važnosti osvijestiti učestalost PCOS-a i na taj se način kroz kliničku praksu usredotočiti na poboljšanje kako zdravstvenog stanja bolesnica tako i kvalitete njihova života.

 

 

Literatura

1. Hoeger KM, Dokras A, Piltonen T. Update on PCOS: Consequences, Challenges, and Guiding Treatment. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. [Internet] 2021. [pristupljeno 12.4.2022.] Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211867/
2. Moretti C, Guccione L, Di Giacinto P, et al. Combined Oral Contraception and Bicalutamide in Polycystic Ovary Syndrome and Severe Hirsutism: A Double-Blind Randomized Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab [Internet] 2018. [pristupljeno 13.4.2022.] Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29211888/
3. Patel S. Polycystic ovary syndrome (PCOS), an inflammatory, systemic, lifestyle endocrinopathy. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. [Internet] 2018. [pristupljeno 12.4.2022.] Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29678491/
4. Pavičić Baldani D. Sindrom policističnih jajnika (PCOS). [Internet] 2013. [pristupljeno 12.4.2022.] Dostupno na: https://hrcak.srce.hr/file/157047
5. Rudnicka E, Kunicki M, Calik-Ksepka A, Suchta K, Duszewska A, Smolarczyk K, Smolarczyk R. Anti-Müllerian Hormone in Pathogenesis, Diagnostic and Treatment of PCOS. International journal of molecular sciences [Internet] 2021. [pristupljeno 11.4.2022.] Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8619458/
6. Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol. [Internet] 2013. [pristupljeno 13.4.2022.] Dostupno na: https://www.dovepress.com/epidemiology-diagnosis-and-management-of-polycystic-ovary-syndrome-peer-reviewed-fulltext-article-CLEP
7. Madnani N, Khan K, Chauhan P, Parmar G. Polycystic ovarian syndrome. Indian J Dermatol Venereol Leprol. [Internet] 2013. [pristupljeno 12.4.2022.] Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23619436/